u TMB

TMB为肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden）是指在一个特定的肿瘤组织当中相对的基因突变数量，即一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基序列中发生突变的总数。

由于癌症是基因突变累计的结果。基因突变会使癌细胞产生与正常细胞不一样的蛋白，这些蛋白被称为“新抗原”。这些“新抗原”会被人体免疫系统识别，并产生免疫反应。肿瘤细胞中外显子区域出现的基因突变越多，产生的新抗原就越多。因此TMB-H可以作为肿瘤免疫治疗的分子生物标记物。

研究表明多数MSI-H的患者TMB都是高的，但是反过来，TMB高的患者，并不一定都是MSI不稳定的，即其中相当一部分患者是MSI稳定型的。TMB与MSI的吻合性在不同癌症类型中也不尽相同。

NSCLC  NCCN指南将TMB纳入其中，并适用于“纳武利尤单抗（Nivolumab）+伊匹单抗（Ipilimumab）”双药联合治疗和“纳武利尤单抗”单药治疗的NSCLC癌患者。

TMB-H肿瘤细胞与免疫系统的关系

u MSI/dMMR

微卫星（microsatellite，MS）是指细胞基因组中以1-6个核苷酸为单位串联重复的DNA序列，又称短串联重复（short tandem repeat，STR）。

错配修复（mismatch repair, MMR）为重要的DNA修复机制，能够准确地识别及修复在 DNA复制或重组过程中产生的碱基错配，小范围的碱基缺失或插入。相关基因有MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。MMR分为错配修复功能缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）。 

错配修复缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）就是MMR机制出现故障。参与MMR的基因发生了突变，导致基因功能缺陷，MMR修复能力下降或缺失。

微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的MS序列长度改变的现象，常由MMR功能缺陷引起，分为微卫星低度不稳定（MSI-Low，MSI-L），微卫星高度不稳定（MSI-High，MSI-H），微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）。

很多时候dMMR等同于MSI-H，pMMR则等同于MSI-L或MSS。

基因中的MSI

MSI可以作为林奇综合征初筛的手段和结直肠癌预后因子和辅助化疗疗效预测因子，以及实体瘤免疫治疗的预测标志物，也是首个实体瘤免疫治疗预测标记物。

FDA批准帕博利珠单抗用于具有不可切除或者转移性，没有更好治疗选项的MSI-H/dMMR的成人和儿童实体瘤患者和5-FU，奥沙利铂，伊立替康治疗后进展的结直肠癌患者的治疗。

FDA作为纳武利尤单抗单药或联合伊匹单抗（Ipilimumab）治疗氟尿嘧啶，奥沙利铂和依立替康治疗后进展的MSI-H/dMMR的成人和儿科（12岁及以上）转移性结直肠癌患者。