乳腺癌是女性最常见的癌症类型，且我国乳腺癌的发病正呈现出年轻化的趋势。据最新统计，2019年女性新发乳腺癌病例已达到30.4万。随着医疗发展进入精准医疗时代，乳腺癌的治疗更强调“精准性”和“个性化”，通过对HER2、CDK4、BRCA1和BRCA2等乳腺癌相关基因以及化疗药物基因变异情况的检测，能协助医生为患者选择合适的靶向药物和化疗药物，制定个性化综合治疗方案，提高乳腺癌的治疗效果。
l OmiScope TM Breast Cancer 68 Panel 基因检测（乳腺癌68基因）
涵盖68个乳腺癌靶向用药基因和23个化疗药物相关基因，评估筛选出相关靶向治疗药物、内分泌药物和化疗药物。以下是靶向用药基因列表和化疗用药基因列表。
靶向用药基因列表
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AKT1 |
ALK |
BRCA1 |
BRCA2 |
CCND1 |
CDK4 |
CDK6 |
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CDKN2A |
CTNNB1 |
DNMT3A |
EGFR |
EIF1AX |
ERBB2 |
ERBB3 |
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ESR1 |
FAM58A |
FBXW7 |
FGFR3 |
FOXL2 |
GNA11 |
GNAQ |
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GNAS |
H3F3A |
HIST1H1C |
HRAS |
IDH1 |
IDH2 |
KIT |
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KNSTRN |
KRAS |
MAP2K1 |
MAPK1 |
MAX |
MET |
MLH1 |
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MSH2 |
MSH6 |
MYCN |
NF1 |
NFE2L2 |
NRAS |
NTRK1 |
|
NTRK2 |
NTRK3 |
PDPK1 |
PIK3CA |
PMS1 |
PMS2 |
PPP2R1A |
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PPP6C |
PTEN |
RAC1 |
RAF1 |
RET |
RHEB |
RHOA |
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RIT1 |
ROS1 |
RRAS2 |
RXRA |
SMAD2 |
SMAD4 |
SMARCB1 |
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SPOP |
STK19 |
TP53 |
TSC2 |
ZNF2 |
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化疗用药基因列表
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ABCB1 |
ACYP2 |
ATIC |
C8orf34 |
CYP19A1 |
DPYD |
XRCC1 |
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DYNC2H1 |
ERCC1 |
GSTP1 |
MTHFR |
MTRR |
NQO1 |
XPC |
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NR_103444 |
NT5C2 |
PNPLA3 |
SEMA3C |
TP53 |
SOD2 |
UMPS |
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TYMS |
UGT1A1 |
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l 注：关于乳腺癌的靶向用药基因
⑴ HER2/ ERBB2
HER2是人表皮生长因子受体2，通过形成二聚体，与配体结合后，激活下游信号通路，调控细胞增殖、迁移、抗凋亡等功能。拷贝数变异是HER2最常见的变异形式，其检测方法包括IHC，FISH，NGS。
约有20%女性乳腺癌患者的肿瘤细胞中存在HER2扩增，被称为HER2阳性乳腺癌，存在HER2阳性的乳腺癌患者的肿瘤生长和扩散会更快，易转移，预后差，更易致死。
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名称（商品名） |
靶点 |
获批情况 |
备注 |
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曲妥珠单抗 （赫赛汀） Trastuzumab |
HER2阳性/ HER2过表达 |
FDA/NMPA |
FDA批准用于治疗HER2过表达的乳腺癌、胃癌、胃食管结合部腺癌患者。 |
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拉帕替尼（泰克泊） Lapatinib |
HER2阳性/ HER2过表达 |
FDA/NMPA |
FDA 批准用于拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的HER2阳性（HER2过度表达）晚期或转移性乳腺癌； 批准拉帕替尼联合来曲唑用于激素受体(HR)阳性且HER2过表达的绝经后的转移性晚期乳腺癌患者的治疗。 |
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帕妥珠单抗（Perjeta） Pertuzumab |
HER2阳性 |
FDA/NMPA |
FDA批准帕妥珠单抗用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌； 2018年，NMPA批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于具有高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 |
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恩美曲妥珠单抗Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) |
HER2阳性 |
FDA/NMPA |
FDA批准T-DM1用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的HER2阳性乳腺癌患者； 2019年5月FDA批准T-DM1可单药用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 |
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来那替尼 Neratinib |
HER1/HER2/HER4 |
FDA |
FDA批准用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗，疾病未进展但存在复发高危因素的乳腺癌患者，以进一步降低癌症复发的风险。 |
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图卡替尼 Tucatinib |
HER2阳性 |
FDA |
FDA批准用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者，包括脑转移瘤患者，这些患者已分别或联合接受至少三种先前的HER2指导药物。 |
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吡咯替尼 Pyrotinib |
EGFR/HER1/HER2/ HER4 |
NMPA |
吡咯替尼是一个国产药物，获批用于联合卡培他滨治疗既往未使用或使用过曲妥珠单抗、既往接受过蒽环类药或紫衫类药化疗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌。 |
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德曲妥珠单抗 Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki |
HER2阳性 |
FDA/NMPA |
2019年12月21日，FDA批准Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(DS-8201)上市，治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。 2021年1月15日，FDA批准Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(DS-8201)用于已接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌（GEJ）患者。 NCCN指南（v.2.2021）推荐具有HER2突变的肺癌患者可尝试使用Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki进行治疗。 2022年5月4日，FDA批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu）用于既往在转移阶段接受过至少一种抗HER2治疗方案，或在接受新辅助或辅助疗法期间以及之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 2022年8月11日， 美国FDA正式批准ENHERTU ® (代号DS8201,fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，中文名：德曲妥珠单抗) 上市，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性，之前接受过全身治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者。 2023年2月24日，NMPA批准DS-820用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。 |
⑵ BRCA1/2
DNA十分容易受损伤，受许多内源或外源因素的影响。DNA修复系统可以修复各种由内源性物质、外源性物质以及碱基的脱氨、水解等反应所引起的DNA损伤。对于不同的DNA损伤，体内存在有错配修复（MMR）、碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、DNA双链断裂（DSB）修复、直接修复等许多不同的修复系统。
双链断裂（DSB）是真核细胞DNA损伤中最严重的类型，由于缺乏一条完整的互补链作为修复模板， DNA序列难以完全恢复，易造成遗传信息的丢失。DSB还可能导致染色体的断裂、丢失和重排，在某些情况下，单一的DSB损伤即足以导致细胞死亡。
同源重组（homologous recombination，HR）是真核细胞修复DSB的一个重要途径，需要以未受损伤的姐妹染色单体的同源序列来作为其修复的模板，因此HR的修复过程一般是在细胞周期当中的S后期到G2期。HR相关基因的缺陷可引起DSB修复减少，肿瘤发生率显著增加。
同源重组缺陷 (homologous recombination deficient, HRD) 即基因无法完成HR过程。HRD的发生与许多机制相关，包括基因突变，启动子甲基化，以及其他尚未定义/发现的原因。 发生HRD的肿瘤不能准确地修复DNA，转而依赖其他易错的途径来修复DNA。 这导致肿瘤的基因组成变得非常不稳定（也称为基因组不稳定性）。HRD可存在于BRCA1/2突变的乳腺癌患者，因BRCA突变可以导致DNA的HRD。
BRCA1/2基因的突变占所有乳腺癌的5-10％，其导致正常DNA损伤修复缺陷。PARP抑制剂（PARP inhibitor， PARPi）阻断了额外的DNA修复途径，并且在BRCA突变患者中可以加强PARPi的抗肿瘤作用。这种PARPi和BRCA1/2突变阻断肿瘤的生长称为合成致死。目前PARP抑制剂主要有奥拉帕利（Olaparib）、鲁卡帕尼（Rucaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、他拉唑帕尼（Talazoparib），其中奥拉帕利和他拉唑帕尼获批用于乳腺癌患者的治疗。
BRCA1/2突变和PARP抑制剂----合成致死示意图
下表是关于PARP抑制剂的获批情况和适用症。
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名称（商品名） |
获批情况 |
备注 |
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奥拉帕利 Olaparib |
FDA/NMPA |
FDA批准奥拉帕利用于治疗带有BRCA胚系突变和既往接受化疗的HER2阴性转移性乳腺癌患者，以及接受过内分泌治疗或者不适合惊醒内分泌治疗的HR阳性乳腺癌患者； FDA批准奥拉帕利用于携带致病性或可能致病性BRCA体细胞突变的对一线铂类化疗有完全或部分应答的晚期上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者的维持治疗和复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗，以及既往接受过三个或三个以上化疗治疗的晚期卵巢癌患者的治疗； FDA批准奥拉帕利用于治疗在接受一线铂类治疗中至少16周无进展且携带致病性或可能致病性BRCA胚系突变的转移性胰腺癌成人患者的维持治疗。 FDA批准奥拉帕利（olaparib）用于先前接受过恩杂鲁胺（阻止雄激素受体激活）和阿比特龙（抑制雄激素合成）治疗后疾病进展的携带有害或疑似有害胚系或体系同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。 FDA批准了奥拉帕利用于已经接受过新辅助或辅助化疗的携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm），人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的高危早期乳腺癌成年患者的辅助治疗。 |
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鲁卡帕尼 Rucaparib |
FDA/NMPA |
FDA批准鲁卡帕尼用于携带引起BRCA胚系或体细胞功能缺陷的突变且接受过两个或两个以上化疗治疗和对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。 |
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尼拉帕尼 Niraparib |
FDA/NMPA |
FDA批准尼拉帕尼用于治疗曾接受过三种或三种以上方案或接受过铂类药物化疗并且出现完全或部分反应的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗。 NMPA批准尼拉帕利作为对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。 |
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他拉唑帕尼 Talazoparib |
FDA |
FDA批准他拉唑帕尼用于治疗携带致病或可能致病的BRCA胚系突变，HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。 FDA已批准talazoparib联合恩杂鲁胺用于治疗同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。 |
