肺癌是肺部常见的恶性肿瘤，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。根据最新统计数据，2019年我国新发肺癌病例约78.5万，居恶性肿瘤发病率首位。随着医疗发展进入精准医疗时代，肺癌的治疗不仅要明确组织类型，还需要清楚肺癌的分子病理特征，通过检测EGFR、ALK、ROS1等驱动基因的变异情况，根据驱动基因的改变来针对性地指导用药方案，让患者实现个性化治疗，从而改善治疗效果，延长生存期。

l OmiScope ^TM Lung Cancer 16 Panel 基因检测（肺癌16基因）

肺癌16基因检测是关于NSCLC的小Panel产品，其中包括了16个NCCN指南推荐的NSCLC靶向用药基因。以下是16个靶向用药基因列表。

l OmiScope ^TM Lung Cancer 32 Panel 基因检测（肺癌32基因）

肺癌32基因检测是关于NSCLC的中Panel产品，其中包括了32个肺癌靶向用药基因和32个化疗药物基因。以下是32个靶向用药基因列表和23个化疗用药基因列表。

靶向用药基因列表

化疗用药基因列表

l 注：关于NSCLC的靶向用药基因

NSCLC患者中存在最多的突变是KRAS，占有25%的比例，其次是EGFR常见突变，占有17%的比例，EGFR其他突变占有4%的比例，ALK突变占有7%的比例，其他的突变包括ROS1、BRAF、MET、HER2、RET、NTRK等基因，但是还有很多突变是我们所未知的。

 

NSCLC患者中的基因突变和用药情况

⑴ EGFR

表皮生长因子（EGFR）是一种跨膜受体蛋白，与细胞增殖、转移、凋亡等多种信号转导通路相关。常见的EGFR变异包括exon19缺失和exon21 L858R，占所有突变类型的90%。其他突变包括exon18 G719点突变，exon 20插入，exon 21 L861Q等。东亚人群EGFR变异发生频率约为40-55%，欧美人群发生频率约为10-35%，中国患者中有40%的NSCLC患者存在EGFR突变。

 

EGFR突变位点

针对EGFR突变的靶向用药------EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），分别有三代。一代EGFR-TKI有吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和国产药物埃克替尼（凯美纳）；二代EGFR-TKI有阿法替尼（吉泰瑞）和达克替尼，三代EGFR-TKI有奥希替尼（泰瑞莎）、阿美替尼和伏美替尼。下面是这三代的EGRF-TKI药物的适用症。

药品	名称（商品名）	靶点	获批情况	备注
第一代EGFR-TKIs	吉非替尼 （易瑞沙） Gefitinib	EGFR 可逆抑制剂	FDA/NMPA	伴有EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
	厄洛替尼 （特罗凯） Erlotinib	EGFR 可逆抑制剂	FDA/NMPA	伴有EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
	埃克替尼 （凯美纳） Icotinib	EGFR 可逆抑制剂	NMPA	针对一代EGFR-TKI的耐药问题,不仅能抑制EGFR突变外，还能同时抑制耐药的EGFR-T790M突变体。
第二代EGFR-TKIs	阿法替尼 （吉泰瑞） Afatinib	不可逆EGFR/HER2 双靶点抑制剂	FDA/NMPA	具有EGFR敏感突变但既往未接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者； 含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的NSCLC。
	达克替尼 Dacomitinib	EGFR/HER2/HER4不可逆抑制剂	FDA	具有EGFR exon19缺失或exon21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
第三代EGFR-TKIs	奥希替尼 （泰瑞沙） Osimertinib	EGFR T790M 抑制剂	FDA/NMPA	治疗局部晚期或转移性EGFR- T790M突变阳性NSCLC； 具有EGFR exon19缺失或exon21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
	阿美替尼 （阿美乐） Almonertinib	EGFR T790M 抑制剂	NMPA	既往接受过EGFR-TKI治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 具有EGFR exon19缺失或exon21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
	伏美替尼 （艾弗沙） Furmonertinib	EGFR T790M 抑制剂	NMPA	既往接受过EGFR-TKI治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者； 具有EGFR exon19缺失或exon21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

⑵ ALK

间变性淋巴瘤激酶（ALK）在癌症中的表现有突变、扩增、重排及融合几种形式。在肺癌中突变率为3-8%，更多见于亚裔非吸烟的较年轻腺癌患者，在中国人群腺癌的ALK阳性率约为5.1%，常见的突变形式是EML4-ALK的融合。ALK突变被称为“钻石突变”，因为它发生比较少，还因为针对ALK突变的肺癌患者靶向药物非常多，能够非常有效地去抑制肿瘤。

    

ALK基因融合                                         EML4-ALK基因融合

针对ALK基因突变的靶向药物-----ALK-TKI，也存在三代，一代ALK-TKI是克唑替尼；二代ALK-TKI有塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼和伊鲁阿克；三代ALK-TKI是劳拉替尼。下面是这三代的ALK-TKI药物的适用症。

药品	名称（商品名）	靶点	获批情况	备注
第一代ALK-TKIs	克唑替尼 （赛可瑞） Crizotini	ALK/ROS1/MET	FDA/NMPA	2011年8月FDA批准克唑替尼用于ALK阳性NSCLC的治疗，也是第一个FDA批准的用于NSCLC治疗的ALK抑制剂； 2013年在中国获批用于晚期ALK阳性NSCLC患者的治疗。并已纳入医保。
第二代ALK-TKIs	赛瑞替尼 （赞可达） Ceritinib	ALK	FDA/NMPA	用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗失败或不耐受的晚期转移性NSCLC患者，可用于治疗ALK阳性的一线NSCLC患者治疗。
	阿来替尼 （安圣莎） Alectinib	ALK/RET	FDA/NMPA	晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。
	布加替尼 Brigatinib	ALK /EGFR /ROS1/IGF1R/ FLT3	FDA	既往接受克唑替尼治疗后病情仍然进展或耐药的NSCLC患者的治疗。
	恩沙替尼 （贝美纳） Ensartinib	ALK	NMPA	用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
	伊鲁阿克 （启欣可） Iruplinalkib	ALK	NMPA	用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

⑶ ROS1

ROS1是一种独特的受体酪氨酸激酶，它与ALK和胰岛素受体家族的成员非常相似。ROS1在NSCLC患者中主要的突变是ROS1重排（也称为ROS1融合），约有1-2%的NSCLC患者会发生ROS1重排，通常在非鳞癌且不吸烟的NSCLC患者中发生。约有14种ROS1重排的方式，包括CD74-ROS1、SLC34A2-ROS1、SDC4-ROS1等。

 

常见的ROS1重排形式

u FDA批准克唑替尼用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的转移性NSCLC患者；

批准恩曲替尼用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC成人患者。

u NMPA批准克唑替尼用于治疗ROS1融合基因阳性的晚期NSCLC患者的治疗。

u NSCLC NCCN指南提示，对于ROS1重排阳性的进展性或转移性患者，一线推荐首选克唑替尼、恩曲替尼，其他推荐为色瑞替尼；治疗进展后，后续治疗可考虑劳拉替尼。

u 临床研究表明卡博替尼（Cabozantinib）是一个多靶点抗癌药物。其对既往接受过克唑替尼出现耐药的ROS1阳性（包括ROS1 G2032R和D2033N的耐药突变）患者也有效；另外，还有洛普替尼（Ropotrectinib）处于临床研究阶段。

⑷ BRAF

BRAF基因突变在NSCLC中属于少见突变，突变比例在2%左右。常见的突变类型是BRAF V600E，此外G469A及D594G同样是较为常见的突变。BRAF V600E突变的患者通常是现在或以前是吸烟者。

u NCCN指南推荐与FDA批准，达拉非尼（Dabrafenib）与曲美替尼（Trametinib）连用用于治疗BRAF V600E突变NSCLC患者的一线治疗。

u NCCN指南推荐，若BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者对维莫非尼（Vemurafenib）联合达拉非尼或曲美替尼不耐受的情况下，可以选用维莫非尼单药治疗。

⑸ KRAS

KRAS蛋白是由KRAS基因编码的一种小GTP酶，它属于RAS超蛋白家族，是细胞生长的重要调节蛋白，一旦KRAS被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的增殖。KRAS基因突变占NSCLC总数的20-30%，肺腺癌较高，肺鳞癌中不常见，位于EGFR信号通路的下游。KRAS最常发生基因突变的位点是第12、13和61位密码子，其中以KRAS G12C的突变最为常见。

针对KRAS突变还没有获批的药物，但是在临床试验上却有很大的突破。AMG510是目前唯一获得临床结果的药物，在KRAS G12C小分子抑制剂中一马当先。研究表明AMG510可以对存在KRAS G12C的NSCLC患者有显著地治疗效果。2019年5月1日和2019年5月23日分别获得FDA批准治疗NSCLC和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格，并且FDA已授予AMG 510快速通道用于治疗经治的具有KRAS G12C突变的NSCLC患者。

临床上还有其他的正在进行的关于KRAS抑制剂的研究，如MRTX849，临床前研究中MRTX849在阻断KRAS依赖性信号转导和癌细胞活力方面具有很高的效力。

⑹ MET

MET基因编码的c-MET蛋白具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases, RTKs）超家族，主要表达于上皮细胞。c-MET与其配体HGF结合会激活下游众多信号通路，从而促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应，在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。

c-MET激活方式有点突变、扩增、蛋白过表达和重排四种类型，其中重排被认为是一种新的致癌方式。约35-72％的NSCLC中发现MET过表达，1-5％的患者中发现MET扩增，特别是在约有20％的EGFR-TKI耐药的患者中；在大约23％的具有肉瘤样组织学的NSCLC和1-4％的腺癌的患者中发现MET外显子14突变。在约20％的患者中，扩增可与MET外显子14突变同时出现。

u FDA授予克唑替尼作为晚期MET 14号外显子突变的NSCLC患者含铂化疗失败后二线治疗的突破性疗法地位。NCCN指南推荐存在MET 14号外显子突变和MET高度扩增的NSCLC患者可以使用克唑替尼进行治疗。

u 2019年9月FDA授予Tepotinib为突破性疗法称号，用于治疗接受含铂化疗后病情进展、携带MET14号外显子跳跃突变的转移性NSCLC患者。2020年3月Tepotinib被日本厚生劳动省批准用于治疗携带外显子跳跃改变的不可切除性、晚期或复发性NSCLC患者。2020年3月25日，日本厚生劳动省批准其Tepotinib上市，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者。

u 卡博替尼可用于使用克唑替尼产生获得性耐药的MET 14号外显子突变患者的治疗，卡博替尼入脑效果好，可以改善脑转移的发生率。

 

MET突变类型

⑺ HER2/ERBB2

HER2是人表皮生长因子受体-2，在NSCLC患者中，HER2突变包括拷贝数的改变、重排、插入和缺失、 碱基替换。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6-35%，HER-2突变占1-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。

NSCLC NCCN指南推荐对存在HER2/ERBB2突变的患者可以使用恩美曲妥珠单抗（Ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）进行治疗。

⑻ RET

RET是一种原癌基因，RET与其配体GDNF结合后，RET激酶结构域变为同二聚体，自磷酸化激活RET，进而激活细胞增殖，迁移和分化有关的下游途径。RET突变主要是RET融合，现已鉴定出至少12个融合RET配偶体基因，最常见的是KIF5B-RET融合。在高达2％的NSCLC患者中可以发现RET融合，最常见于年轻的，从不或轻度吸烟的低分化腺癌患者。

NSCLC NCCN指南推荐存在RET融合的患者使用卡博替尼或凡德他尼（Vandetanib）进行治疗。

 

RET基因融合类型